Estudio sobre mutaciones genéticas revela afectaciones de metabolismo asociadas al TDAH

Una investigación liderada por la Universidad del Norte descubrió, a través de la aplicación de herramientas bioinformáticas, que tres mutaciones funcionales en el gen ADGRL3 (también conocido como latrofilina 3), uno de los más importantes en Trastorno de Déficit de Atención (TDAH), interrumpen su estructura estándar y afectan su regulación metabólica, abriendo la posibilidad a futuras aproximaciones clínicas para tratamientos e intervenciones en medicina personalizada.

El estudio, denominado ADGRL3 Genomic Variation Implicated in Neurogenesis and ADHD Links Functional Effects to the Incretin Polypeptide, fue publicado recientemente en Scientific Reports, una de las revistas más importantes de divulgación científica mundial. Durante dos años, fue desarrollado por Jorge Vélez, profesor del departamento de Ingeniería Industrial de Uninorte; Oscar Vidal Orjuela, del departamento de Medicina de Uninorte, y Mauricio Arcos-Burgos, docente de la Facultad de Medicina de la Universidad de Antioquía, quienes identificaron, básicamente, que la afectación del gen ADGRL3 (mutación) genera cambios en la conformación tridimensional de la proteína que este codifica e induciendo cambios con efectos importantes en las personas que poseen alguna de las tres variantes genéticas (rs35106420, rs61747658 y rs734644), las cuales difieren entre las que tienen la enfermedad y las que no.

Para ello, utilizaron técnicas de inteligencia artificial, modelamiento tridimensional de proteínas, de analítica de datos y proteómica, logrando demostrar que existe un vínculo entre el efecto de esas variantes y el polipéptido insulinotrópico dependiente de glucosa (GIP), que a su vez está asociado a la patogénesis en diabetes tipo I. 

                          
                                               Profesor Jorge Vélez.

“Es la primera vez que esto se demuestra a nivel molecular. Se hizo un barrido de todas las variantes que hay en el gen y de estas cuántas se han reportado como asociadas con TDAH. Dentro de las reportadas, se identificaron cuántas son no sinónimas, es decir, que cuando se cambia esa variante la proteína que produce el gen se afecta”, explica el profesor Jorge Vélez, doctor en Ciencias Médicas, quien ha trabajado durante años alrededor del TDAH e hizo parte del equipo de investigadores internacionales que descubrió en 2010 el gen ADGRL3, en Estados Unidos.

Representación de ADGRL3 y sus dominios. Los cuadrados en rosa representan las áreas codificantes del genoma de la proteína que albergan nsSNP funcionales, según lo definido por el análisis in-silico. Gal_Lectin: dominio de lectina de unión a galactosa (PF02140.18); OLF: dominio similar a la olfatomedina (PF02191.16); HRM: dominio del receptor hormonal (PF02793.22); GAIN: dominio inductor de autoproteólisis de GPCR (PF16489.5); GPS: motivo del sitio de proteólisis de GPCR (PF01825.21).

En el ADN del ser humano siempre hay más preguntas que respuestas, donde los investigadores se encuentran a menudo con espacios grises. Por eso ejercicios investigativos como los de Vélez, Vidal y Arcos-Burgos buscan dar luz y establecer conexiones entre patrones genéticos y trastornos para la comprensión del genoma humano, por medio de la interdisciplinariedad. 

En este caso, desde la ingeniería industrial y la medicina el estudio de estas variantes no sinónimas, entendidas como mutaciones, ha sido desarrollado a través de un muestreo poblacional de más de 6500 personas. 

Con los recursos informáticos, buscaron entender fisiológicamente qué hacen estas variantes cuando se alteran en el gen y poder encontrar una explicación más allá de la asociación. De esta manera, con base en los hallazgos sientan bases para desarrollar futuras aproximaciones de medicina predictiva y de precisión.

                          
                                             Profesor Oscar Vidal.

“La proteína del gen latrofilina 3 tiene zonas con interés biológico funcional, denominadas dominios proteicos. Son secuencias de aminoácidos y lo que encontramos es que las variantes estaban en dos dominios. Una en el dominio del receptor del ADGLR3, donde interactúa con el polipéptido insulinotrópico dependiente de glucosa (GIP), relacionado con la patogenia de la diabetes y nuestros análisis sugieren un vínculo potencial con el TDAH”, enfatiza el profesor Oscar Vidal, doctor biología y genética molecular.

Con los resultados obtenidos, Vélez y Vidal, quienes tienen proyectos conjuntos en genómica de cáncer de mama, cáncer de próstata y enfermedad de Alzheimer, concluyen que es la primera vez que se logra demostrar que este dominio está afectado dentro de este gen. La evidencia científica indica que el GIP estimula de manera fuerte la secreción de insulina en presencia de glucosa. Es una de las hormonas secretinas más potentes con el glucagón, y contribuye del 25 al 70 % a la respuesta de insulina después de la ingesta de alimentos.

“El artículo investigativo donde se describió la asociación del gen ADGLR3 se publicó en 2010. Esa investigación, de la cual hice parte, comenzó en el 98. Es decir, pasaron 12 años hasta que se descubriera el gen, pero ahora también 12 más para encontrar una explicación fisiológica. Todavía no existe una cura ni un tratamiento efectivo, solo tratamientos para controlar los síntomas, pero esta investigación se suma a los esfuerzos que venimos haciendo desde hace años y sienta nuevas bases para futuras intervenciones clínicas”, concluye Jorge Vélez.

Clic aquí para ver artículo investigativo.
https://doi.org/10.1038/s41598-022-20343-z

Por José Luis Rodríguez R.