Como una maldición, la enfermedad de Alzheimer ha condenado a un grupo familiar de Antioquia durante décadas. Sus cerca de cinco mil miembros poseen una mutación que les hace desarrollar la enfermedad del olvido a una edad muy temprana.

La primera familia con esta enfermedad fue descubierta hace 30 años por Francisco Lopera, de la Universidad de Antioquia. Denominada presenilina E280A o “mutación paisa”, se espera que de cada cuatro personas que la presentan, tres desarrollen la enfermedad, no en su vejez, como es usual, sino antes de los 48 años.

Con sus miembros distribuidos en los municipios de Angostura, Dabeiba, Donmatías, Liborina, Olaya, San José de la Montaña, Santa Rosa de Osos, Sopetrán, Yarumal y hasta la capital, Medellín, es la población más grande del mundo en términos de alzhéimer temprano. Su historia ha ocupado las páginas de las más importantes publicaciones indexadas del mundo, así como de medios internacionales tan renombrados como el New York Times y The Telegraph.

El caso de la mutación paisa es tan único que permite realizar estudios imposibles de llevar a cabo en otras poblaciones. “Es como tener un laboratorio creado por la naturaleza; estas condiciones jamás se van a volver a repetir”, explica Jorge Vélez Valbuena, profesor del departamento de Ingeniería Industrial de Uninorte.

Vélez, quien tiene una maestría en estadística y un doctorado en genómica, medicina predictiva y medicina de precisión, es uno de los tantos investigadores que recurren a este grupo de personas con la mutación para encontrar respuestas sobre el alzhéimer.

“Ya se ha demostrado que los paisas son un caso genético aislado, y eso facilita la investigación porque reduce muchos factores externos. Esto se debe a que estas poblaciones están ubicadas en una zona altamente montañosa, de difícil acceso. Además, hay muchísimo regionalismo en el departamento y eso contribuye también en cierta medida a que el componente genético se mantenga, porque no hay mucha mezcla”, detalla el investigador, quien trabaja desde hace varios años con el Grupo de Neurociencias de Antioquia y varios miembros de la familia que presentan la mutación.

Lo que los investigadores han hecho durante todos estos años, especialmente durante el doctorado que realizó Vélez en la Universidad Nacional de Australia, gracias a este grupo familiar, es identificar las variantes genéticas que hacen que una persona desarrolle la enfermedad muy temprano o muy tarde en comparación con el resto de la población.

“Hay reportes de personas que empiezan a desarrollar síntomas a los 32 años, pero también hay personas que los desarrollan a los 70 u 80. La pregunta que yo traté de resolver en mis estudios doctorales es por qué existe esa diferencia. Ahí fue donde encontramos unas variantes genéticas de gran efecto, es decir, que cuando usted las tiene, desarrollará la enfermedad muy temprano o muy tarde”.

Muestra pequeña, grandes resultados

El hecho de que estas personas pertenezcan a un aislado genético y vengan de la misma familia también permitió estudiarlas de una forma única: en vez de una muestra de 10 mil a 50 mil individuos (necesaria para realizar una investigación de forma clásica), Vélez pudo hacerlo con 125 personas, pues durante sus estudios de doctorado desarrolló una metodología que permite trabajar con tamaños de muestra pequeños y aun así tener la habilidad de detectar variantes genéticas de efecto mayor.  

“Matemática y estadísticamente la metodología está basada en una teoría que habla sobre genes modificadores. Esta establece que, si hay personas pertenecientes al mismo lugar con características similares y lo único que los diferencia es la presencia o ausencia de una enfermedad, la diferencia entre personas muy severamente afectadas y personas que no lo están se debe a factores genéticos, más que a cualquier otro factor que los rodea”, sostiene el investigador.

Para aplicar el estudio, esta metodología, llamada extreme phenotype sampling o muestreo de fenotipos extremos, se aplicó junto a una serie de análisis computacionales, basados en la teoría de genética de poblaciones aisladas. Se incluyeron 71 pacientes con alzheimer familiar (el que se debe a la mutación) y 54 pacientes de alzhéimer esporádico (relacionado con factores de riesgo genéticos con efecto menor. Vélez se atreve a decir que el hallazgo que resulta de esta investigación, realizada de la mano de Francisco Lopera (el mismo que descubrió la mutación en noviembre de 1987), y el genetista Mauricio Arcos-Burgos, director del Instituto de Medicina Traslacional de la Universidad del Rosario en Bogotá, es uno de los más importantes en términos de alzhéimer en los últimos 20 años.

“La contribución de este trabajo es la metodología para identificar los genes modificadores de la edad de inicio de la enfermedad de Alzheimer —genes que se prenden o se apagan dadas ciertas condiciones y dependiendo de eso a la persona le da la enfermedad muy temprano o muy tarde—, la identificación de esos genes y la contextualización de la función de estos en la vida real”, apunta.

El conocer cuáles son estos genes modificadores permite comenzar a trabajar puntualmente en ellos. A partir de estos hallazgos, los investigadores desarrollan modelos matemáticos predictivos, donde a partir de una muestra de sangre se puede hacer un diagnóstico, ya no solo de si la persona padecerá o no la enfermedad (algo que ya existe), sino a qué edad va a desarrollarla.

Arcos-Burgos, quien sirvió de supervisor del proyecto en la Universidad Nacional de Australia, explica que por lo general los genes modificadores que se hallan en este tipo de estudios tienen un efecto muy pequeño, pero en este caso, el juego de genes que se halló puede retrasar hasta en 17 años la edad de inicio de la enfermedad. “Eso tiene unas implicaciones muy grandes, porque si puedes retrasar la edad de inicio hasta la muerte, eso podría ser una cura”, dice el académico. Retardar al menos cinco años la aparición de los síntomas puede, según los investigadores, reducir la prevalencia de la enfermedad hasta en un 50 %.

“Nosotros sabemos qué hacen estas mutaciones a nivel de proteínas”, manifiesta por su parte Vélez. “Al manipularlas con biología molecular avanzada podríamos prevenir la aparición de los síntomas y retrasarlos. Si yo sé cuándo, eso me permite generar una terapia, hacer un seguimiento al paciente, hablar con los familiares, darle un periodo de tiempo para que la persona tome una decisión y organice sus asuntos, hacer acompañamiento, terapia cognitiva, preparación para la familia, el tema legal, entre otras cosas”, considera el ingeniero.

Nuevas preguntas

El objetivo final del trabajo de Jorge Vélez, al igual que el de todos los que estudian este mal, es encontrar una cura, pero mientras tanto, la investigación también plantea nuevas preguntas. Entre ellas qué variantes genéticas determinan la velocidad de progresión de la enfermedad, es decir, qué tan rápido desarrolla una persona el alzhéimer, pues se ven casos de pacientes que la sufren por más de una década antes de morir, mientras que otros apenas viven con ella un par de años.

Vélez y su colega Mauricio Arcos-Burgos se encuentran analizando también las células de pacientes con la mutación paisa con el fin de averiguar qué sucede cuándo se modifica dicha mutación. “Las vamos a cultivar y mediante la aplicación de unos factores las vamos a retroceder a ser células pluripotenciales, es decir células madres inducidas”, indica Arcos-Burgos. “Esas células las vamos a tratar por medio de edición génica y a modificar el nucleótido malo para cambiar el gen que retrasa la edad de inicio (del alzhéimer). Vamos a ver qué pasa cuando uno cambia la mutación y ver qué efectos tiene sobre las neuronas”. El genetista admite que esto tiene limitaciones “porque no es el humano, son células”; sin embargo, es una manera de aproximarse a lo que está pasando a nivel cerebral de pacientes con alzhéimer.

Otro aspecto en que Vélez trabaja actualmente junto a colaboradores alemanes es el estudio sobre la existencia de variantes genéticas que hacen que ciertos dominios cognitivos de la persona se pierdan más rápido que otros. “Esto permitiría decirle a una persona en qué áreas va a empezar a tener problemas más pronto”.