Investigadores hallaron mutaciones en un grupo de pacientes con enfermedad de Alzheimer familiar que modifican el inicio de los síntomas hasta por 11 años, ya sea adelantándola o atrasándola. ¿Podrá, a futuro, la manipulación genética intervenir en esta línea de tiempo para retrasar el inicio de la dolencia?

Cincuenta millones de personas padecen la enfermedad de Alzheimer. Para 2050, el número de casos tendrá un crecimiento exponencial. De hecho, estudios han pronosticado que una de cada 85 personas se verá directamente afectada si no utilizamos los adelantos de la ciencia para hacer algo al respecto.

¿Qué podemos hacer? En la práctica, las opciones se limitan a lo clínico, es decir, tratar al paciente cuando se presente la enfermedad, y en lo posible, mitigar sus efectos. No obstante, los avances en la investigación en genética y biología molecular han abierto nuevas puertas a la medicina para combatir desde otro frente los padecimientos humanos. .

Un ejemplo de estos nuevos caminos es el trabajo que realizan los profesores de Uninorte Jorge Iván Vélez y Oscar Vidal, quienes recientemente publicaron en conjunto con un equipo de investigadores el artículo Familial Alzheimer’s Disease and Recessive Modifiers en la revista Molecular Neurobiology. En este trabajo, fruto de investigación en genómica y medicina de precisión realizada en la Universidad del Norte, en colaboración con los doctores Mauricio Arcos-Burgos y Francisco Lopera, de la Universidad de Antioquia, describen mutaciones que actúan de manera recesiva y modifican la edad de inicio del Alzheimer hasta por 11 años (ya sea adelantándola o retrasándola).

La investigación se enfoca en el alzhéimer familiar, causado por una mutación en el gen de la presenilina 1 (PSEN1). La edad de inicio para estos pacientes es, en promedio, de 48 años, pero por causa de la mutación, algunos lo desarrollan hacia los 30, y otros pueden llegar hasta los 70 años sin síntomas. Precisamente esta variación fue la que llamó la atención del equipo de investigadores, que también incluye a Claudia Silva, Andrés Villegas, Lady Espinosa y Claudio Mastronardi.

Vélez, profesor del departamento de Ingeniería Industrial y doctor en Genómica y Medicina de Precisión de la Universidad Nacional de Australia, contó que desde 2009 han trabajado en este proyecto colaborativo para entender las características de pobladores de una región de Antioquia que comprende una parte de Medellín y la zona entre Yarumal, Entrerríos y Belmira. Su enfoque en esta zona se debe a que “es el único laboratorio genético natural que va a ocurrir en la historia”, comentó.

Oscar Vidal, profesor del departamento de Medicina, desarrolló la parte de biología molecular del estudio.

La población tiene una particularidad y es que muchos son portadores de la mutación E280A en el gen PSEN1, dado que son descendientes de personas que vivían en la misma región geográfica donde hay poca migración. Desde el punto de vista genético, el hecho de que sean familias que llevan varias décadas en el mismo lugar reduce el impacto del componente ambiental al momento de hacer el estudio: están expuestos a las mismas condiciones en términos climáticos y alimenticios. De esta forma, son menos las variables que inciden para contestar la pregunta: “¿por qué la diferencia en la edad de inicio, si tienen la misma mutación y vienen de la misma parte?”.

Para hallar la respuesta, el grupo de científicos usó la metodología conocida como muestreo por fenotipos extremos, es decir, estudiar personas que tienen unas características muy particulares o una historia natural de la enfermedad que se diferencia sustancialmente del resto. La muestra consistió en 71 pacientes de esas poblaciones del norte y centro de Antioquia.

Los genes donde se encuentran localizadas estas mutaciones están implicados en procesos biológicos importantes. Uno de ellos es el gen CSN1S1, que regula la producción de calcio. Vélez agregó que saber que existen mutaciones relacionadas con la modificación de la edad de inicio del Alzheimer abre nuevas posibilidades para realizar aproximaciones basadas en células pluripotenciales inducidas.

Las células que retroceden en el tiempo

Vidal, profesor del departamento de Medicina de Uninorte, explicó que el enfoque de la investigación comenzó buscando fragmentos en el genoma que podrían estar relacionados con la enfermedad. “En general, esas regiones están relacionadas con un gen. Este gen con una proteína que se va a producir. Esta proteína tiene un mecanismo de señalización celular que produce una interacción. Entonces, cuando hay una afectación en algunas de esas proteínas, esa señalización y comunicación fallan”, complementó.

Una de las labores de Vidal es reproducir experimentalmente el trabajo de análisis bioinformático que realizó Vélez. Durante este proceso se descubren y validan situaciones que aún cuando no pueden ser usadas desde el área clínica, sí nos acercan cada vez más a respuestas genéticas sobre cómo tratar estas enfermedades.

En el caso de Alzheimer familiar, al tratarse de una condición genética de nacimiento, todas las células de la persona contienen esa mutación. Es decir, con el estudio in vitro de una célula se pueden recrear, por ejemplo, condiciones como el tiempo (cuándo se induce la enfermedad); o manipular proteínas para cambiar la señalización. La clave para lograr cambiar estas condiciones yace en las células pluripotenciales o madres, como también son conocidas.

Estas células se encuentran en todos los seres vivos y, por tener la capacidad de convertirse en distintos tipos de tejido, son necesarias en procesos vitales como la regeneración. Anteriormente se pensaba que cuando una célula se especializaba, no había marcha atrás. No obstante, comprobar lo contrario les mereció el Nobel de Medicina en 2012 a Shinya Yamanaka y John B. Gurdon. Los investigadores se valieron de un retrovirus, le quitaron sus propiedades dañinas y lo utilizaron como vehículo para estimular un cambio en el proceso nuclear de la célula.

El docente del departamento de Ingeniería Industrial, Jorge Vélez, es experto en genómica y medicina de precisión.

Vidal reproduce este proceso para tomar una célula de un paciente con Alzheimer familiar. “Las retrocedo en el tiempo, las devuelvo a cuando eran una célula madre. Yo le puedo decir ‘conviértase en una neurona’, y va a tener los defectos de esa persona con esa enfermedad”, anotó. En ese estado la célula es manipulada para identificar genes específicos que pueden estar afectando esa patología, induciendo a que se expresen los rasgos de manera más temprana.

Cuando se identifica la composición, explica Vidal, se abre la puerta para el proceso de edición genética de las células, in vivo. “Lo que se está buscando es tratar de cambiar esa proteína que está mal, y cambiar el genoma en esas células específicamente para que produzca una proteína que sirva”, añadió el doctor en Ciencias Biomédicas de la Universidad de Sheffield.

Sin embargo, lo que se valida en un laboratorio no se traducirá necesariamente a un avance decisivo en el tratamiento de la enfermedad, puesto que cada ser humano tiene características genéticas únicas que pueden reaccionar de manera diferente a estímulos. “La idea es primero hacer los hallazgos a nivel de genética poblacional y poder validarlos in vitro”, señaló Vidal. A través del trabajo continuado con estas personas se logran modelaciones que mejoran el panorama de lo que es conocido como la medicina de precisión o personalizada.

La enfermedad de Alzheimer es solo una de tantas patologías cuya clave yace en el estudio exhaustivo de la genética. Con el continuo estudio y progreso en esta disciplina solo mejorarán los prospectos de tratamientos y mejoras para los humanos. Los profesores comparten una visión: un futuro en el que una droguería tenga medicamentos, no para quienes padecen de una enfermedad, sino para tratar las condiciones, predisposiciones y riesgos que el genoma de cada persona revela.

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